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制备对映体纯环戊烷-和环戊烯-β-氨基酸的新型高对映体选择性方法
无权-视为撤回

申请号:95191208.9 申请日:1995-01-09
摘要:本发明涉及制备通式(I)的高对映体选择性方法,其中A和L、A和D或E和L,D和E、R2、R3、T和R1具有说明书中给出的定义。在该方法中,在等摩尔量呈对映体游离形式的手性胺碱存在下,用醇使内消旋的二羧酸酐在惰性溶剂中进行不对称醇解,经过中间体,即对映体游离盐阶段,先转化成对映体游离二羧酸单酯,然后经过NH3活化生成对映体游离酰胺,在下一步骤中消除酯基,最后用碱金属或碱土金属的次氯酸盐在碱金属或碱土金属氢氧化物的水溶液中进行霍夫曼重排,溶液中的游离胺官能要先用典型的氨基保护基进行保护,在按照常规条件将受保护的化合物分离后,用常规方法除去氨基保护基,留下的便是纯对映体。
申请人: 拜尔公司
地址: 联邦德国莱沃库森
发明(设计)人: J·米滕多夫 H·阿罗德 P·费 M·马茨克 H·-C·米利泽 K·-H·莫斯
主分类号: C07C227/32
分类号: C07C227/32 C07C229/48 C07C271/24 C07C69/608 C07C233/58 C07D453/04
  • 法律状态
2000-04-05  
1997-02-05  
1996-12-25  公开
注:本法律状态信息仅供参考,即时准确的法律状态信息须到国家知识产权局办理专利登记簿副本。
  • 其他信息
主权项  1.通式(I)的对映体纯环戊烷-和环戊烯-β-氨基酸的制备方法 其中: A和L代表氢,或 A和D或E和L在每种情况下一起形成一个双键, D和E可以相同或不同,且代表氢、卤素或羟基,或代表含至多8个碳 原子的直链或支链烷基,该烷基可任选地被下列1-2个相同或不同的取代基取 代:卤素、羟基、苯基、苄氧基或羧基或在每种情况下含至多6个碳原子的直链 或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基,或通式-NR4R5所示的基团, 其中: R4和R5可以相同或不同,且代表氢、苯基或含至多6个碳原子的直链或支 链烷基, 或者D和E一起代表下面通式的基团: 或=N-OH, 其中R6和R7可以相同或不同,且代表氢或卤素或在每种情况下含至多8个 碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或氧酰基,或代表苄基或苯基, 或者D和E一起代表式=O或=S的基团, R2代表氢,或 ??代表氨基保护基,或 ??代表含至多8个碳原子的直链或支链烷基,该烷基可任选地被下列1-2 ??个相同或不同的取代基取代:羟基或甲酰基,或含至多6个碳原子的 ??直链或支链酰基,或可任选地被卤素、硝基或氰基或含至多6个碳原子的 ??直链或支链烷基这些基团中至多2个相同或不同的取代基取代的苯基或 ??苯甲酰基,或代表含至多8个碳原子的直链或支链酰基, ??或代表如上所述任选取代的苯甲酰基, ??或代表式-SO2R8的基团, ??其中: R8代表含至多8个碳原子的直链或支链烷基,或代表苄基或苯基,后 者可任选地被下列至多3个相同或不同的取代基取代:卤素、羟基、硝 基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基,或在每种情况下含至多6个碳原子 的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基,或羧基或上石指出的基团 -NR4R3,其中R4和R5具有上面给出的定义, 或代表苯基,该苯基可任选地被下列至多3个相同或不同的取代基取代: 卤素、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、每种情况含至多6个碳原子 的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧羰基,或通式-NR4R5或 -SO2R8所示的基团,其中R4、R5和R8具有上述给出的定义, 或代表下式的氨基酸残基: 其中 R9代表含3-8个碳原子的环烷基、含6-10个碳原子的芳基或氢, ?或代表含至多8个碳原子的直链或支链烷基,该烷基可任选地被氰基、 ?甲硫基、羟基、巯基或胍基取代,或被通式-NR11R12或R13-OC-所示 ?的基团取代,其中 R11和R12彼此独立地代表氢、含至多8个碳原子的直链或支链烷基或苯基, ?以及 R13代表羟基、苄氧基或含至多6个碳原子的烷氧基,或代表上面指出的 ?的基团-NR11R12,或者该烷基可任选地被含3-8个碳原子的环烷基或 ?含6-10个碳原子的芳基取代,该芳基又可被羟基、卤素、硝基或含至 ?多8个碳原子的烷氧基取代,或被基团-NR11R12取代,其中R11和R12 ?具有上面给出的定义, R10代表氢或氨基保护基, R3代表氢或代表含至多8个碳原子的可任选地被苯基取代的直链或支链烷 基, 或R2和R3一起代表式=CHR14的基团,其中R14代表氢或含至多8个碳原子 的直链或支链烷基,该烷基可任选地被卤素、羟基、苯基或羧基取代,或被在每 种情况下含至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基取代, T代表氧或硫原子或代表-NH-基团, R1代表氢或代表含至多8个碳原子的直链或支链烷基或苯基,后者可任选 地被羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、三氟甲基或三氟甲氧基,或直链或支链烷 氧基这些基团中至多3个相同或不同的取代基所取代,且在苯基的情况下,也可 被在每种情况下含至多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧羰基取代,或 被通式-NR4R5或-SO2R8所示的基团取代,其中R4、R5和R8具有上面给 出的定义, 或者如果T代表-NH-基团,则R1代表式-SO2R8所示的基团,其中R8的 定义同上, 该方法的特征在于:在等摩尔量以对映体纯形式存在的手性胺碱存在下,用 通式III的醇 ??????????????????R15-OH????????????(III) (式中R15代表直链或支链烷基,或代表链烯基,在每种情况下含至多5个 碳原子,所述基团可任选地被氰基、三甲基甲硅烷基、苯基或三氯甲基取代)使 通式(II)的内消旋二羧酸酐 (式中A、D、E和L具有上面给出的定义)在惰性溶剂中进行不对称醇解, 经过通式(IV)的中间体,即对映体纯盐阶段 式中A、D、E、L和R15具有上面给出的定义,V代表手性胺碱,先转化 成通式(IVa)的对映体纯化合物 式中A、D、E、L和R15具有上面给出的定义, 接着通过与液氨反应使游离羧酸基团活化之后便制得通式(V)的对映体纯 酰胺 式中A、D、E、L和R15具有上面给出的定义, 在下一步骤中,通过酶催作用或在Pd催化剂存在下在惰性溶剂中消除基团 R15,使上述产物转变成通式(VI)或(VIa)的化合物,在每种情况下取决于 亲核助剂 式中A、D、E、和L具有上面给出的定义,X代表碱金属或碱土金属原子, 最后在碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的水溶液中用碱金属次氯酸盐或 碱土金属次氯酸盐进行霍夫曼重排,溶液中的游离胺官能要先用典型的氨基保护 基进行保护,在按照常规条件将受保护的化合物分离后,用常规方法除去氨基保 护基,便制得各个纯的对映体。
公开号  1138850A
公开日  1996-12-25
专利代理机构  中国专利代理(香港)有限公司
代理人  刘元金 王景朝
颁证日  
优先权  1994.1.13 DE P4400749.3
国际申请  PCT.EP95/00059 95.1.9
国际公布  WO95.19337 德 95.7.20
进入国家日期  1996.07.12