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吡唑并嘧啶酮抗心绞痛剂
无权-未缴年费

申请号:92105591.9 申请日:1992-07-09
摘要:本发明有关于制造一系列吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮类化合物的方法,其中所述的化合物它们是3',5'-环磷酸鸟苷磷酸二酯酶(cGMP PDE)的强有力的和选择性的抑制剂,可应用于许多医疗领域,包括治疗各种心血管疾病诸如心绞痛,高血压,心力衰竭和动脉粥样硬化。
申请人: 美国辉瑞有限公司
地址: 美国纽约州
发明(设计)人: A·S·贝尔 N·K·特列特
主分类号: C07D487/04
分类号: C07D487/04 A61K31/505 //(C07D487/04,231:00,239:00)
  • 法律状态
2010-10-06  未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 487/04申请日:19920709授权公告日:19970409
2002-06-12  
1997-04-09  授权
1993-01-27  公开
1992-12-16  
注:本法律状态信息仅供参考,即时准确的法律状态信息须到国家知识产权局办理专利登记簿副本。
  • 其他信息
主权项  1、一种制备具有下式的化合物: 及其药物上可接受的盐的方法, 式(Ⅰ)中R′是H;任意取代了一个或多个氟取代基的C1-C3烷基;或C3-C5环烷基;R2是H,或任意取代了一个或多个氟取代基,或取代了C3-C6环烷基的C1-C6烷基;R3是任意取代了一个或多个氟取代基,或取代了C3-C6环烷基的C1-C6烷基;C3-C5环烷基;C3-C6烯基;或C3-C6炔基;R4是任意取代了OH,NR5R6,CN,CONR5R6或CO2R7的C1-C4烷基;任意取代了CN,CONR5R6或CO2R7的C2-C4烯基;任意取代了NR5R6的C2-C4烷酰基;任意取代了NR5R6的羟基C2-C4烷基;任意取代了OH或NR5R6的(C2-C3烷氧基)C1-C2烷基;CONR5R6;CO2R7;卤素;NR5R6;NHSO2NR5R6;NHSO2R8;或苯基或杂环基,其上可任意地被甲基取代;R5和R6各自独立地是H或C1-C4烷基,或者和它们所连接的氮原子一起,形成吡咯烷基,哌啶子基,吗啉子基,4-(NR9)-哌嗪基或咪唑基,其中所说的基团可任意地被甲基或羟基所取代:R7是H或C1-C4烷基;R8是任意取代了NR5R6的C1-C3烷基;R9是H;任意取代了苯基的C1-C3烷基;羟基C2-C3烷基;或C1-C4烷酰基: 该方法包括把具有式(Ⅱ)的化合物: 其中R1,R2和R3和本权利要求中前面的定义相同,对于式(Ⅰ)化合物中的R4为(A):C2-C4烷酰基或羟基C2-C4烷基时,在一种Lewis酸存在的条件下与具有通式(C1-C3烷基)COY,其中Y是卤素的酰卤进行反应,接着用任意一种方法把得到的酮还原为相应的醇:或者当R4为(B):C2-C4烷酰基或羟基C2-C4烷基,每个烷基取代了NR5R6。其中R5和R6与本权利要求前面的定义相同时,在一种Lewis酸存在的条件下,与具有通式X(C1-C3烯基)COY,其中X是卤素,Y与本权利要求中前面的定义相同的卤代酰卤进行反应,然后把得到的卤代酮或者是与具有通式R5R6NH的胺反应,并接着用任意一种方法还原得到的氨基酮,或者是与具有通式R5NHP,R6NHP或P2′NH的带保护基的胺反应,其中P和P′是适当的胺基保护基,然后用任意方法在除去P或P′之前或之后还原得到的氨基酮;或者当R4为(C):任意取代了OH,NR5R6,CONR5R6或CO2R7,其中R5,R6和R7与本权利要求前面的定义相同或者是溴时: (i)在氯甲基化反应条件下进行反应,然后把所得到的氯甲基化中间体分别地进行下列反应: (a)还原,或者 (b)与碱金属氢氧化物反应,或者 (c)与具有通式R5R6NH的胺反应,或者 (d)与碱金属氰化物反应,并用任意方法把得到的腈转化为相应的酰胺,羧酸或酯;或者 (ii)在芳香溴化反应条件下进行反应,然后把所得到的溴衍生物分别地进行下列反应: (a)锂-溴交换反应,然后把芳基锂衍生物与环氧乙烷反应而得到2-羟乙基衍生物,或者, (b)与烯丙醇反应,然后把烯烃催化氢化而得到3-羟丙基衍生物,或者 (c)与3-丁烯-1-醇反应,然后把烯烃催化氢化而得到4-羟丁基衍生物, 并通过把各自的羟基活化而给出氯化物或甲烷磺酸酯,接着进行还原而把上面的醇类转化为相应的烷烃;或与具有通式R5R6NH的胺进行反应而形成相应的胺;或与碱金属氰化物反应而形成相应的腈,并进一步用任意方法把所说的腈转化为相应的酰胺或酯,或者当R4为(D):2位取代了CN,CONR5R6,或CO2R7的C2-C4烯基,或2位取代了CN,CONR5R6,CO2R7或CH2NH2的C2-C4烷基,其中R5,R6和R7与本权利要求前面的定义相同时,经上述(C)(ii)的溴衍生物,与适当的α,β-不饱和腈,酰胺或酯分别地进行反应,然后把任何得到的酯水解,把得到的烯基还原并且在腈的情况下进一步或相伴地还原腈基成为相应的一级胺基; 或者当R4为(E):C2-C4烯基,或C2-C4烷基,每个基因上又任意地取代了CN,CONR5R6或CO2R7,其中R5,R6各R7与本权利要求前面的定义相同时,可经上述(C)(ii)的溴衍生物,与锂-溴交换试剂反应,然后把芳基锂衍生物进行甲酰基化反应,并把得到的醛与适当的任意取代了CN-,CONR5R6-或CO2R7-的C1-C3烷基鏻盐或磷酸酯反应,然后可选择水解任何得到的酯并且还原得到的烯基; 或者当R4为(F):任意取代了OH或NR5R6的(C2-C3烷氧基)C1-C2烷基,其中R5和R6与本权利要求前面的定义相同时, (i)经上述(C)(i)的氯甲基衍生物,再与 (a)C2-或C3-烷醇进行反应,或者 (b)C2-或C3-二醇进行反应,然后可选择活化羟基以给出甲烷磺酸酯,并且与具有通式R5R6NH的胺进行反应,或者与具有通式R5NHP,R6NHP或P2′NH,其中P和P′与本权要求前面的定义相同的带保护基的胺进行反应;或者 (ii)经上述(C)(ii)的溴衍生物,与锂-溴交换试剂反应,然后把得到的芳基锂衍生物与环氧乙烷反应形成2-羟乙基衍生物,再活化羟基并进一步像(i)(a)或(i)(b)那样反应; 或者当R4为(G):为CONR5R6或CO2R7,其中R5,R6和R7与本权利要求前面的定义相同时,可经过上述(C)(ii)中的溴衍生物,与锂-溴交换试剂反应,然后把得到的芳基锂衍生物与二氧化碳反应,并把得到的羧酸的适当活化后的形式,分别与具有通式R5R6NH的胺或具有通式R7OH的醇反应而转化为酰胺或酯衍生物; 或者当R4为(H):NH2,卤素,NHSO2NR5R6或NHSO2R8,其中卤素是氟,氯,溴或碘,R5,R6和R8与本权利要求前面的定义相同时,可在芳香硝化反应的条件下进行反应,然后把得到的硝基化合物还原为相应的一级胺,并把所说的胺分别进行下列反应: (a)常规的重氮化-卤化反应系列,或者 (b)与具有通式R5R6NSO2卤素的氨磺酰卤化物反应,或者与具有通式R8SO2卤素的磺酰卤化物反应,其中卤素最好是氯;或者当R5和R6都是H时,与磺酰胺进行反应; 或者当R4为(I):苯基或杂环基,其上可任意地被甲基取代时,可经过上述(C)(ii)的溴衍生物,与: (i)当R4是任意取代的苯基或C-连接的杂环基时,在一种钯催化剂存在的条件下,与适当的任意取代的苯基或杂环基锌酸盐衍生物反应,或者 (ii)当R4是N-连接的杂环时,在铜-青铜,碘和一种碱存在的条件下与适当的杂环化合物反应; 然后在每种情况下,通过任意可选择的方法析离或形成产物的药物上可接受的盐。
公开号  1068329
公开日  1993-01-27
专利代理机构  中国专利代理(香港)有限公司
代理人  罗宏 杨九昌
颁证日  
优先权  1991.7.9 US 9114760.3
国际申请  
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