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吡咯并咪唑和咪唑并吡啶类及其应用
无权-视为撤回

申请号:88106330.4 申请日:1988-08-31
摘要:包括苯基吡啶基和取代的吡咯并〔1,2-a〕咪唑衍生物及吡啶 基和苯基取代的吡咯并〔1,2-a〕吡啶衍生物的化合物,含有上述化合物的药物组合物,以及它们作为5-脂氧合酶途径抑制剂的应用。
申请人: 史密丝克莱恩贝克曼公司
地址: 美国宾夕法尼亚州
发明(设计)人: 杰里·勒鲁瓦·亚当斯 保罗·埃利奥特·班达 约翰·杰拉尔德·格利森 纳比尔·汉娜 小约翰·弗雷德里克·牛顿 卡尔戴维·佩乔诺克 卡齐斯·拉茨盖蒂斯
主分类号: C07D487/04
分类号: C07D487/04 C07D471/04 A61K31/44 //(C07D487/04,233:00,209:00)
  • 法律状态
1994-01-12  
1990-11-28  
1989-03-29  公开
注:本法律状态信息仅供参考,即时准确的法律状态信息须到国家知识产权局办理专利登记簿副本。
  • 其他信息
主权项  1、一种制备式(Ⅰ)化合物及其可药用的盐的方法, 式中 1)R或R1其中之一必须为烷基取代的吡啶基,而另一个选自: (a)单取代的苯基,其中的取代基选自氢、卤素、羟基、C1~3烷氧基、C1~3烷硫基、C1~4烷基、C1~3烷基亚磺酰基、C1~3烷磺酰基、C1~3烷氨基、C1~3二烷氨基、三氟甲基、N-(C1~3烷基)-N-(C1~3链烷酰氨基)、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、丙-2-烯-1-氧基或2,2,2-三卤乙氧基; (b)两个相同取代基取代的二取代苯基,其取代基选自卤素、C1~3烷氧基、C1~3烷氨基、C1~3二烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、2,2,2-三卤乙氧基、丙-2-烯-1-氧基,或羟基、或二个取代基共同形成一个亚甲二氧基; (c)两个不同取代基取代的二取代苯基,其取代基独立地选自卤素、C1~3烷氨基、硝基、N-(C1~3烷基)-N- (C1~3链烷酰氨基)、C1~3二烷氨基、氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基; (d)二取代苯基,其中一个取代基必须为C2~3烷氧基、羟基、2,2,2-三卤乙氧基或丙-2-烯-1-氧基,而另一取代基独立地选自卤素、C1~3烷氨基、N-(C1~3烷基)-N-(C1~3链烷酰氨基)、C1~3二烷氨基、氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基;或 (e)二取代的苯基,其中一个取代基选自C1~3烷硫基、C1~3烷基亚磺酰基及C1~3烷磺酰基,而另一个选自C1~3烷氧基、硝基、卤素、氨基、C1~3烷氨基或C1~3二烷基氨基;或 2)R和R1其中之一为2-2吡啶基或3-吡啶基,而另一个选自: (a)单取代苯基,其取代基选自C1~3烷硫基、C1~3烷基亚磺酰基、C1~3烷磺酰基、C1~3烷氧基或羟基;或 (b)二取代苯基,其中一个取代基选自C1~3烷硫基、C1~3烷基亚磺酰基或C1~3烷基磺酰基而另一个选自C1~3烷氧基、硝基、卤素、氨基、C1~3氨基或C1~3二烷氨基;或 3)R为4-吡啶基而R1选自: (a)单取代的苯基,其取代基选自C1~3烷硫基、C1~3烷基亚磺酰基、C1~3烷基磺酰基或羟基;或 (b)二取代的苯基,其中一个取代基选自C1~3烷硫基、C1~3烷基亚磺酰基、或C1~3烷基磺酰基而另一个选自C2~3 烷氧基、硝基、卤素、氨基、C1~3烷氨基或C1~3二烷氨基; 或 4)R1为4-吡啶基,而R选自: (a)单取代苯基,其所述取代基选自C1~3烷硫基、C1~3烷基亚磺酰基、C1~3烷基磺酰基、羟基、C2~3烷氧基、或一个支链的或直链的C2~5烯硫基或C2~5烯基亚磺酰基;或 (b)二取代的苯基,其中一个取代基选自C1~3烷硫基、C1~3烷基亚磺酰基或C1~3烷基磺酰基而另一个选自C2~3烷氧基、硝基、卤素、氨基、C1~3烷氨基、C1~3二烷氨基,或一个支链的或直链的C2~5烯硫基或C2~5烯基亚磺酰基;或 5)R1或R其中之一为吡啶基或烷基取代的吡啶基,而另一个选自单取代或二取代的苯基,其取代基选自巯基[HS-]、酰硫基[AC(O)S-]、二硫代酰基[AC(S)S-]、二烷基硫代氨基甲酰基[A2NC(O)S-]、二烷基二硫代氨基甲酰基[A2NC(S)S-]、烷基羰基烷硫基[AC(O)CH2S-]、烷氧羰基烷硫基[AOC(O)CH2S-]、或酰氧基烷硫基[AC(O)OCH2S-],其中亚甲基可被C1~4烷基任意取代,而A为C1~9烷基; R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9为氢,或R2至R9中的一个或两个独立地选自氢或C1~2烷基;而n为0或1; 该方法的特征在于 A.当需要制备通式(Ⅰ)化合物(其中R1为4-吡啶基,而R不是吡啶基)时,使式(E)化合物在吡啶中与芳酰卤、卤代甲酸芳烷基酯、或卤甲酸烷基酯、或与预制的酰基吡啶盐反应生成式 (F)的化合物,随后使式(F)化合物脱酰基化/氧化,制备式(Ⅰ)化合物; 式中 n为0或1; R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9为氢, 或R2至R9中的一个或两个独立地选自氢或C1~2烷基; X选自 (a)单取代的苯基,其取代基选自卤素、C1~3烷氧基、氨基、羟基、C1~3烷硫基、C1~4烷基、N-(C1~3烷基)-N-(C1~3链烷酰氨基)、N-(C1~3链烷酰氨基)、C1~3烷氨基、C1~3二烷氨基、三氟甲苦、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、丙-2-烯-1-氧基或2,2,2-三卤乙氧基; (B)两个相同取代基取代的二取代苯基,其取代基选自卤素、C1~3烷氧基、C1~3烷氨基、C1~3二烷氨基、氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、2,2,2-三卤乙氧基、丙-2-烯-1-氧基、羟基、或二个取代基共同形成一个亚甲二氧基; (c)两个不同取代基取代的二取代苯基,其取代基独立地选自卤素、C1~3烷氨基、C1~3二烷氨基、氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、硝基、C1~3链烷酰氨基、或N-(C1~3烷基)-N-(C1~3链烷酰氨基);或 (d)二取代苯基,其中一个取代基必须为C1~3烷氧基、羟基、2,2,2-三卤乙氧基、或丙-2-烯-1-氧基,而另一个独立地选自卤素、C1~3烷氨基、硝基、N-(C1~3烷基)-N-(C1~3链烷酰氨基)、C1~3二烷氨基、氨基、N-吡啶烷子基或N-哌啶子基; 式中n为0或1; R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9为氢, 或R2至R9中的一个或两个独立地选自氢或C1~2烷基; X1选自 (a)苯基或单取代的苯基,其取代基选自卤素、C1~3烷氧基、羟基、C1~3烷硫基、C1~4烷基、N-(C1~3烷基)-N-(C1~3链烷酰胺基)、C1~3二烷氨基、三氟甲基,N-吡咯烷子基,N-哌啶子基、丙-2-烯-1-氧基或2,2,2-三卤乙氧基; (b)两个相同取代基取代的二取代苯基,其取代基选自卤素、C1~3烷氧基、C1~3二烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、2,2,2-三卤乙氧基、或丙-2-烯-1-氧基、或二者共同形成一个亚甲二氧基; (c)两个不同取代基取代的二取代苯基,其取代基彼此独立地选自卤素、硝基、羟基、C1~3二烷氨基或N-(C1~3烷基)-N(C1~3链烷酰氨基)、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基; 或(d)地二取代苯基,其中一个取代基必须为C1~3烷氧基、羟基、2,2,2-三卤乙氧基或丙-2-烯-1-氧基,而另一个独立地选自卤素、C1~3烷氨基、硝基、N-(C1~3烷基)-N-(C1~3链烷酰氨基)、羟基、C1~3二烷氨基、氨基、或N-吡咯烷子基或N-哌啶子基;而 X2为具有N-(C1~8链烷酰基)、N-(C1~8烷氧羰 基)、N-苯甲酰基、N-(苯氧羰基)、N-苯乙酰基或N-(苄氧羰基)取代的4-(1,4-二氢)吡啶基;或者 B.当需要制备式(I)或(E)的羟基化合物时,通过用溴化氢的醋酸溶液或三溴化硼的二氯甲烷溶液使式(E)或(I)的甲氧基苯基化合物(其中式(E)如上所限定、式(I)的结构如下所示)其或可药用的盐脱甲基化,得到式(I)或(E)的相应的羟基化合物; 式中n为0或1; R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9为H或R2至R9中的一个或两个独立地选自氢或C1~2烷基; R1和R中的一个为吡啶基或烷基取代的吡啶基,而另一个选自 (a)单取代苯基,其取代基选自C2~3烷氧基; (b)二取代苯基,其中一个取代狢2~3烷氧基,而另一个选自羟基、硝基、氨基、卤素、C1~3烷氨基、C1~3二烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、2,2,2-三卤乙氧基、丙-2-烯-1-氧基、或N-(C1~3烷基)-N-(C1~3链烷酰氨基),或二者共同形成一个亚甲二氧基;或 (c)3,4,5-三甲氧基苯基; C.使式(I)或(E)化合物(如上所限定的,式(I)中的R1和R之一或式(E)中的X为一个至少具有一个羟基取代基的苯基)发生O-烷基化反应得到相应的C1~3烷氧苯基、2,2,2-三卤乙氧苯基或丙-2-烯-1-氧基苯基取代的式(I)或(E)化合物;或 D.在吡啶中,用相应取代的酰卤或酸酐使式(I)所示的氨基苯或C1~3烷氨基苯基化合物酰基化,给出相应的式(I)所示的N-(C1~3烷基)-N-(C1~3链烷酰氨基)苯基化合物;或 E.在碱存在下,用烷基化试剂使前面限定的式(I)或(E)所示的(C1~3链烷酰氨基)苯基化合物进行烷基化,得到式(I)或(E)所示的相应的N-(C1~3链烷酰氨基)苯基或N(C1~3烷基)-N-(C1~3链烷酰氨基)苯基化合物;或 F.使前面限定的式(I)或(E)、或下面的式(G)所示的 (C1~3链烷酰氨基)苯基或N-(C1~3烷基)-N-(C1~3链烷酰氨基)苯基化合物进行水解得到式(I)或(E)所示的相应的氨基苯基或(C1~3烷氨基)苯基化合物; 式中n为0或1; R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9为氢;或R2至R9中的一个或两个独立地选自氢或C1-2烷基; X1选自 (a)单取代苯基,其取代基选自氟、氯、C1~3烷氧基、C1~4烷基、C1~3二烷氨基、三氟甲基、C1~3烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、丙-2-烯-1-氧基或2,2,2-三卤乙氧基; (b)两个相同取代基取代的二取代苯基,其取代基选自氟、氯、C1~3烷氧基、C1~3二烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、2,2,2-三卤乙氧基、或丙-2-烯-1-氧基、或二者共同形成一个亚甲二氧基; (c)两个不同取代基取代的二取代苯基,其取代基独立地选自氟、氯、C1~3烷氨基、C1~3二烷氨基、N-吡咯烷子基、 或N-哌啶子基;或 (d)二取代苯基,其中一个取代基必须为C1~3烷氧基、2,2,2-三卤乙氧基或丙-2-烯-1-氧基,而另一个独立地选自氟、氯、C1~3烷氨基、C1~3二烷氨基、N-吡咯烷子基、或N-哌啶子基; 或 C.用氧化剂氧化式(Ⅰ)化合物(其R1和R中之一为被一个或多个C1~3烷硫基、C1~3烷亚磺酰基、C1~3烯硫基或酰氧基烷硫基取代的苯基),得到式(Ⅰ)所示的相应的C1~3烷亚磺酰基、C1~3烷磺酰基、酰氧基烷亚磺酰基或C1~3烯亚磺酰基化合物;或 H.用催化氢化法还原前面限定的式(E)或(I)化合物(其中,式(E)中的X,或式(I)中的R和R1中之一为含有一个硝基的单或二取代的苯基),得到式(I)或(E)所示的相应的氨基苯基化合物;或 I.在碱存在下,适当地选枚榷⊥榛蚨任焱椋骨懊嫦薅ǖ氖?I)或(E)化合物(其中,式(I)中的R1和R中之一,或式(E)中的X为氨基苯基)进行环烷化反应,得到式(I)、或(E)所示的相应的N-哌啶子基或N-吡咯烷子基化合物;或 J.当需要制备前面限定的式(I)或(E)化合物[其中式(I)中的R1和R中之一,或式(E)中的X为(C1~3烷氨基)苯基]时,在四氢呋喃中,用硼烷或二甲基硫醚硼烷络合物还原相应的C1~3链烷酰氨基化合物,得到所期望的式(I)或 (E)化合物;或 K.当需要制备前面限定的式(I)或(E)化合物(其中式(I)中的R1和R中之一,或式(E)中的X为(C1~3二烷氨基苯基)时,在四氢呋喃中,用硼烷或二甲基硫醚硼烷络合物还原相应的N-(C1~3烷基)-N-(C1~3链烷酰氨基)化合物得到所期望的式(I)或(E)化合物;或 L.(i)使式(E)或(G)化合物与烷基锂试剂反应,分别经过金属化反应或锂-卤交换反应,产生相应的锂试剂; (ii)将过量的卤代镁合乙醚加到锂试剂中,通过金属转移作用产生相应的格氏试剂; (iii)把格式试剂加到N-酰基吡啶盐中,产生相应的前面限定的式(F)化合物; (ⅳ)式(F)化合物脱酰基/氧化产生相应的式(Ⅰ)化合物;或 M.用氯化三烷基锡处理式(E)或(G)化合物的3-锂衍生物(各自如前所限定)产生一个式(J)化合物(结构式如下),式(J)化合物在四氢呋喃和六甲基磷酰胺混合物中与芳基或芳杂基卤化物或triflafe和四(三膦)钯的混合物产生,生成式(Ⅰ)化合物; 式中n为0或1; R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9为氢,或R2至R9中的一个或两个独立地选自氢或C1~2烷基; R10为C1~4烷基; X1选自 (a)苯基或单取代苯基,其取代基选自氢、氟、氯、C1~3烷氧基、C1~4烷基、C1~3二烷氨基、三氟甲基、C1~3烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、丙-2-烯-1-氧或2,2,2-三卤乙氧基; (b)两个相同取代基取代的二取代苯基,其取代基选自氟、氯、C1~3烷氧基、C1~3二烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌 啶子基、2,2,2-三卤乙氧基、丙-2-烯-1-氧基、或 二者共同形成一个亚甲二氧基; (c)两个不同取代基取代的二取代苯基,其取代基彼此独立地选自氟、氯、C1~3烷氨基、C1~3二烷氨基、N-吡咯烷子基、或N-哌啶子基; (d)二取代苯基,其中一个取代基必须为C1~3烷氧基、2,2,2-三卤乙氧基或丙-2-烯-1-氧基,而另一个则独立地选自氟、氰-C1~3烷氨基、C1~3二烷氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基;或 (e)吡啶基或烷基取代的吡啶基;或 N.当需要制备式(I)化合物(其中R或R1中之一为含有一个或多个烷硫基的取代的苯基)时,在一个非质子传递极性溶剂中,用一个烷硫醇的金属盐处理相应的氟取代的苯基化合物,产 生期望的式(I)化合物;或 O.当需要制备式(I)化合物(其中R或R1中之一为被酰氧基烷硫基取代的苯基,酰氧烷硫基中的烷基可被C1~4烷基任意取代)时,用链烷酸酐处理式(I)化合物(其中R1为至少被一个烷亚磺酰基取代的苯基),生成所期望的式(I)化合物;或 P.当需要制备式(I)化合物(其中R1或R中之一为至少被一个巯基取代的苯基)时,通过水解上述方法O的产物,生成所期望的式(I)化合物;或 Q.当需要制备式(I)化合物(其中R1或R中之一为至少被一个酰硫基、二硫代酰基、硫代氨基甲酰基或二硫代氨基甲酰基取代的苯基)时,在碱(如吡啶)存在下,用酰卤、链烷酸酐、硫酰卤、二硫代链烷酸酐、二烷基氨甲酰卤、或二烷基硫代氨甲酰卤处理上面方法P的产物,以产生所期望的式(I)化合物;或 R.当需要制备式(I)化合物(其中R1或R为被烯硫基取代的苯基)时,用一个合适取代的链烯基卤,例如烯丙基溴,使式(I)化合物(其中R1或R之一为至少被一个巯基取代的苯基)烷基化,以生成R或R1为至少被一个链烯硫基取代的苯基的式(I)化合物;或 S.当需要制备式(I)化合物(其中R1或R为链烯硫基取代的苯基,硫联接在双键碳上)时, i)用一个强碱处理上述方法P的含巯基产物以产生相应的金属硫醇盐化合物, ii)用三烷基硅甲基氯处理金属硫醇盐化合物,以产生含有至少被一个三烷基硅甲硫基取代的苯基的式(Ⅰ)化合物, iii)在一个非质子传递溶剂中,用一个锂化试剂处理被三烷基硅甲硫基取代的化合物,随后用合适的脂肪醛或酮处理,以产生R1或R为至少被一个链烯硫基取代的苯基的式(Ⅰ)化合物; 或 T.当需要制备R或R1为烷基取代的吡啶基的式(Ⅰ)化合物时,将式(L)化合物(结构表示于后)及其可药用的盐在通氧的萘烷、四氢萘、对-异丙基苯甲烷或二甲苯中用硫回流15分钟,脱酰并芳构化,得到相应的式(Ⅰ)化合物, 式中??n为0或1; R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9都为氢、或R2至R9中的一个或两个独立地选自氢或C1~2烷基; Y1或Y2其中之一独立地选自被N-(C1~8链烷酰基)、N-(C1~3烷氧羰基)、N-(苯甲酰基)、N-(苯氧羰基)、N-(苯乙酰基)、或N-(苄氧羰基)取代的4-(1,2-二氢-2-C1~4烷基)吡啶基;而另一个选自 (a)单取代苯基,其取代基选自氢、卤素、C1~3烷氧基、 C1~3烷硫基、C1~4烷基、N-(C1~3烷基)-N-(C1~3链烷酰氨基)、C1~3二烷氨基、三氟甲基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、丙-2-烯-1-氧基或2,2,2-三卤乙氧基; (b)两个相同取代基取代的二取代苯基,其取代基选自卤素、C1~3烷氧基、C1~3二烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、2,2,2-三卤乙氧基、或丙-2-烯-1-氧基、或二个取代基共同形成一个亚甲二氧基; (c)两个不同取代基取代的二取代苯基,其取代基彼此独立地选自卤素、N-(C1~3烷基)-N-(C1~3链烷酰氨基)、C1~3二烷氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基;或 (d)二取代苯基,其中一个取代基必须为C1~3烷氧基、C1~3烷硫基、2,2,2-三卤乙氧基或丙-2-烯-1-氧基,而另一个独立地选自卤素,C1~3烷氨基、N-(C1~3烷基)-N-(C1~3链烷酰氨基)、C1~3二烷氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基。
公开号  1032011
公开日  1989-03-29
专利代理机构  中国专利代理有限公司
代理人  杨厚昌 马崇德
颁证日  
优先权  1987.9.2 US 092,258
国际申请  
国际公布  
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