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制备偕-二卤代-和四卤代-1,12-二氨基-4,9-二氮杂-十二烷的方法
无权-未缴年费

申请号:86105088 申请日:1986-08-20
摘要:偕-二卤代和偕-四卤代-1,12-二氨基 -4,9-二氮杂-十二烷衍生物用作抗增生或抗肿 瘤剂。
申请人: 默里尔多药物公司
地址: 美国俄亥俄州45215
发明(设计)人: 格哈特·弗里茨 马蒙特·彼里
主分类号: C07C87/22
分类号: C07C87/22 A61K31/13
  • 法律状态
1995-10-11  
1992-03-11  授权
1991-06-12  审定
1988-12-14  
1987-04-29  公开
注:本法律状态信息仅供参考,即时准确的法律状态信息须到国家知识产权局办理专利登记簿副本。
  • 其他信息
主权项  1、具有如下化学式的偕-二囟代-1,12-二氨基-4,9-二氮杂-十二烷衍生物及其药用盐的制备方法 式中X和Y代表氢和囟素,但在二囟代衍生物时,两个囟素须在一个而且只在一个碳原子上,在四囟代衍生物的情况下,须是2,2,11,11-四囟取代物,该制备过程方法 (1)于6,6-二囟代衍生物的情况下 (a)甲烷磺酰氯与具有如下化学式的2,2-二囟代-1,4-丁二醇反应 式中X′和Y′为氯和氟,从而生成相应的1,4-双-甲烷磺酰氧基-2,2-二囟丁烷; (b)该1,4-双-甲烷磺酰氧基-2,2-二囟丁烷与邻苯二甲酰亚胺钾反应,得到相应的2,2-二囟代-1,4-二邻苯二甲酰亚胺基-丁烷, (c)该1,4-二邻苯二甲酰亚胺基-丁烷衍生物与肼共热,生成相应的2,2-二囟代-1,4-二氨基、丁烷; (d)用对-甲苯磺酰氯保护游离氨,生成相应的2,2-二囟代-4,9-二-对-甲苯磺酰胺基-丁烷; (e)该4,9-二-对-甲苯磺酰胺基丁烷与两等当量3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺进行烷基化,生成相应的6,6-二囟代-1,12-二邻苯二甲酰亚胺基-4,9-二-对-甲苯磺酰基-4,9-二氮杂-十二烷; (f)该4,9-二氮杂-十二烷与肼共热,以除去保护基团邻苯二甲酰基,继之与含水的HBr共热,以除去保护基团对-甲苯磺酰基,分离出所需的6,6-二囟代-1,12-二氨基-4,9-二氮杂-十二烷; (2)在2,2-二囟代衍生物的情况下: (a)由上述步骤(1)(a)得到的1,4-双-甲烷磺酰氧基-2,2-二囟代丁烷与二氮杂双环十一烯共热,生成相应的1-甲烷磺酰氧基-2,2-二囟代-3-丁烯; (b)该1-甲烷磺酰氧基衍生物与邻苯二甲酰亚胺钾反应,再用肼解离掉生成的邻苯二甲酰基,生成相应的1-氨基-2,2-二囟代-3-丁烯; (c)用对-甲苯磺酰氯保护该1-氨基-2,2-二囱代-3-丁烯,生成相应的N-(2,2-二囟代-3-丁烯基)-对-甲苯磺酰胺, (d)经保护的衍生物用4-溴丁基邻苯二甲酰亚胺进行烷基化,得到相应的N-(4-邻苯二甲酰亚胺基-丁基)-N-(2,2-二囟代-3-丁烯基)-对-甲苯磺酰胺; (e)该对-甲苯磺酰胺衍生物与肼共热,生成相应的9-氨基-3,3-二囟代-5-对-甲苯磺酰基-5-氮杂-1-壬烯; (f)该9-氨基-5-氮杂-1-壬烯衍生物用对-甲苯磺酰氯保护,再将该经保护的衍生物用-3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺进行烷基化,生成相应的3,3-二囟代-13-邻苯二甲酰亚胺基-5,10-二-对-甲苯磺酰基-5,10-二氮杂-1-,十三烯; (g)该1-十三烯的末端双键进行氧化,继之用甲硼烷-二甲硫复合物还原,生成相应的2,2-二囟代-12-邻苯二甲酰亚胺基-4,9-二-对-甲苯磺酰基-4,9-二氮杂-十二碳醇; (h)该十二碳醇与甲烷磺酰氯反应,生成相应的2,2-二囟代-1-甲烷磺酰氧基-12-邻苯二甲酰亚胺基-4,9-二-对-甲苯磺酰基-4,9-二氮杂-十二烷,后者与邻苯二甲酰亚胺钾反应,得到相应的2,2-二囟代-1,12-二邻苯二甲酰亚胺基-4,9-二-对-甲苯磺酰基-4,9-二氮杂-十二烷; (i)该1,12-二邻苯二甲酰亚胺基-十二烷在乙醇中与肼共热,除掉邻苯二甲酰保护基团,在与含水的HBr共热,除掉对-甲苯磺酰保护基团;由此分离出所希望的2,2-二囟代-1,12-二氨基-4,9-二氮杂-十二烷; (3)在2,2,11,11-四囟代衍生物的情况下: (a)上述步骤(2)(c)得到两等当量的N-(2,2-二囟代-3-丁烯基-对-甲苯酰胺,用1等当量的1,4-二溴丁烷烷基化,生成相应的3,3,12,12-四囟代-5,10-二-对-甲苯磺酰基-5,10-二氮杂-1,13-十四碳二烯; (b)该1,13-十四碳二烯的末端双键用KMnO4氧化,继之用甲硼烷-二甲硫复合物还原,生成相应的2,2,11,11-四囟代-4,9-二-对-甲苯磺酰基-4,9-二氮杂-1-12-十二碳二醇; (c)该1,12-十二碳二醇与甲烷磺酰氯反应,生成相应的1,12-双-甲烷磺酰氧基-2,2,11,11-四囟代-4,9-二-对-甲苯磺酰氧基-4,9-二氮杂-十二烷,该,1,12-双-甲烷磺酰氧基-4,9-二氮杂-十二烷与邻苯二甲酰亚胺钾反应,得到相应的1,12-二邻苯二甲酰胺基-2,2,11,11-四囟代-4,9-二-对-甲苯磺酰基-4,9-二氮杂-十二烷; (d)该1,12-二邻苯二甲酰胺基-4,9-二氮杂-十二烷在乙醇中与肼共热,以除掉邻苯二甲酰保护基团,继之与含水的HBr共热,以除掉对-甲苯磺酰保护基团;由此分离出所需的2,2,11-11-四囟代-4,12-二氨基-4,9-二氮杂-十二烷;
公开号  86105088A
公开日  1987-04-29
专利代理机构  中国国际贸易促进委员会专利代理部
代理人  樊卫民 穆德俊
颁证日  
优先权  1985.8.21 US 767,934
国际申请  
国际公布  
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