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天然产物Hirtellanine B及其衍生物的制备方法与在制备治疗肿瘤药物中的应用
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申请号:201210079103.2 申请日:2012-03-22
摘要:本发明提供了天然产物Hirtellanine B的制备方法,以2,4,6-三羟基苯乙酮为原料,通过制备化合物a、b、c、d、e、f、g等步骤,制得天然产物Hirtellanine B。本发明人对Hirtellanine B及其14个Hirtellanine B衍生物进行了生物活性筛选,结果显示天然产物Hirtellanine B能够抑制Jurkat细胞,Raji细胞以及K562细胞增殖。它们对肿瘤细胞均具有一定的抑制活性。本发明方法原料易得,反应收率高,操作合理,宜于工业化生产。本发明Hirtellanine B及其衍生物可用于制备治疗肿瘤药物,有较大的临床应用价值。本发明天然产物Hirtellanine B的制备方法反应式如下:。
申请人: 巴塞利亚药业(中国)有限公司
地址: 226100 江苏省南通市海门市秀山东路638号
发明(设计)人: 沈征武 郑书岩 张菁华 寿清耀
主分类号: C07D493/14(2006.01)I
分类号: C07D493/14(2006.01)I C07D493/04(2006.01)I C07D491/048(2006.01)I A61K31/4741(2006.01)I A61K31/366(2006.01)I A61P35/00(2006.01)I
  • 法律状态
2016-05-18  授权
2013-10-30  实质审查的生效IPC(主分类):C07D 493/14申请日:20120322
2013-09-25  公开
注:本法律状态信息仅供参考,即时准确的法律状态信息须到国家知识产权局办理专利登记簿副本。
  • 其他信息
主权项  一种天然产物Hirtellanine B的制备方法,其特征在于,该方法反应式如下:包括下列步骤:(1)制备化合物a 5,7‑二羟基色酮;2,4,6‑三羟基苯乙酮在三氟化硼乙醚和甲磺酰氯存在下与N,N`‑二甲基甲酰胺进行Vilsmeyer‑Haack甲酰化反应;所述2,4,6‑三羟基苯乙酮与三氟化硼乙醚和甲磺酰氯摩尔比为1.0∶2.0~5.0∶1.5~4.5,反应溶剂为DMF,温度为 0~50℃,时间为0.5~2.0小时;随后反应物发生闭环反应,得到化合物a;所述溶剂为DMF,反应时间为1~6小时,反应温度为0~100℃;(1)制备化合物b 7‑(1,1‑二甲基‑2‑丙炔氧基)‑5‑羟基色酮;化合物a溶解于丙酮中,在碳酸钾和碘化钾存在下,碘化亚铜催化,与3‑氯‑3‑甲基‑1‑丁炔进行选择性单醚化反应,得到化合物b7;相对于化合物a;所述碳酸钾用量为2.0~5.0当量,碘化钾用量为2.0‑4.5当量,催化剂用量为0.02~0.1当量优选为0.05当量,3‑氯‑3‑甲基‑1‑丁炔用量为1.0~1.5当量,优选1.05当量;温度为40~70℃,反应时间为1.0~5.0小时;(2)制备化合物c 5‑羟基‑8,8‑二甲基‑8H‑吡喃(3,2‑g)色酮;化合物b在强碱条件和高沸点溶剂中,进行选择性的热环合反应,得到化合物c;所述强碱为NaH、Na、NaOH或KOH,溶剂为甲苯、二甲苯、硝基苯或N,N`‑二甲基甲酰胺,温度为100~160℃,强碱用量为1.0~10.0当量,优选为4.0~6.0当量,反应时间为8.0~24.0小时;(3)制备化合物d 5‑甲氧基‑8,8‑二甲基‑8H‑吡喃(3,2‑g)色酮;化合物c在碳酸钾存在下与甲基化试剂进行酚甲基化反应,得到化合物d;所述甲基化试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷;化合物c与甲基化试剂的摩尔比为1∶1.0~3.0,反应时间为2.0~8.0小时,反应溶剂为丙酮,反应在回流下进行;(4)制备化合物e 3‑碘‑5‑甲氧基‑8,8‑二甲基‑8H‑吡喃(3,2‑g)色酮;化合物d在醇溶剂中,用哌啶开环,然后在吡啶存在下与碘进行碘化、闭环反应,得到化合物e;相对化合物d,所述哌啶加入量为5.0~20.0当量,吡啶加入量为1.0~5.0当量,优选为2.0当量,碘为1.0~10.0当量;开环反应所用溶剂为甲醇或乙醇,在回流条件下进行,反应时间为1.0~3.0小时;所述碘化、闭环所用溶剂为二氯甲烷,在室温下进行,反应时间为10.0~20.0小时;(5)制备化合物f 2‑咪唑‑5‑甲氧基‑8,8‑二甲基‑8H‑吡喃[3,2‑g]色酮;化合物e与咪唑在碱性碳酸钾条件下,进行Michael加成并失去一分子HI,得到化合物f;相对于化合物e,所述咪唑的加入量为1.0~3.0当量,碳酸钾的 加入量为5.0~15.0当量,溶剂为N,N`‑二甲基甲酰胺,反应温度为80℃,反应时间为2小时;(6)制备化合物g 5‑甲氧基‑8,8‑二甲基‑8H‑吡喃[3,2‑g]‑4‑羟基‑香豆素;化合物f在酸性条件下PH=1~2水解得到化合物g,所述溶剂为冰醋酸,用量为5.0~10.0ml,反应温度为95℃,反应时间为20.0~40.0小时;(7)制备化合物Hirtellanine B;化合物g和邻苯二酚溶于丙酮中,加入醋酸钠水溶液,铁氰化钾作氧化剂,室温下进行氧化偶联反应,生成化合物Hirtellanine B,该步骤为方法A;相对于化合物g的量,所述邻苯二酚的量为1.5~3.0当量,醋酸钠的量为10.0~20.0当量,铁氰化钾的量为5.0~10.0当量,反应时间为2~3小时。FDA0000145978070000011.tif
公开号  103319497A
公开日  2013-09-25
专利代理机构  上海新天专利代理有限公司 31213
代理人  王巍
颁证日  
优先权  
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国际公布  
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