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大环类丙型肝炎蛋白酶抑制剂
无权-视为撤回

申请号:200880007634.2 申请日:2008-01-04
摘要:本发明提供新的大环化合物,其模拟丙型肝炎病毒蛋白酶的肽底物并抑制该病毒蛋白酶,更具体来说,其为丙型肝炎病毒NS3丝氨酸蛋白酶的抑制剂。本发明还提供所述化合物的合成方法。所述化合物可用作针对丙型肝炎的抗病毒剂。本发明还提供单独或与其他治疗剂共同应用此类抑制剂以在需要该治疗的受试者中治疗丙型肝炎感染的方法。
申请人: 芬诺密克斯公司
地址: 美国加利福尼亚州
发明(设计)人: 大卫·艾伦·坎贝尔 迈克尔·E·海佩勒 大卫·T·温 胡安·曼努埃尔·贝坦科特
主分类号: A61K38/12(2006.01)I
分类号: A61K38/12(2006.01)I C07K5/12(2006.01)I C07K7/50(2006.01)I
  • 法律状态
2012-10-03  发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):A61K 38/12申请公布日:20100310
2010-04-28  实质审查的生效IPC(主分类):A61K 38/12申请日:20080104
2010-03-10  公开
注:本法律状态信息仅供参考,即时准确的法律状态信息须到国家知识产权局办理专利登记簿副本。
  • 其他信息
主权项  1.式X的化合物及其立体异构体、溶剂化物、互变异构体、前药、 盐、可药用盐和混合物: 其中 Ra和Rb在各种情况下独立地为H、OR3、NR4R5、烷基、烯基、芳 基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基、 环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基 或杂芳基烯基,其中任何碳原子都可以以J进行取代;或者Ra和Rb和 与它们连接的氮原子共同形成3-8元杂环,该环可以是未取代的或是被 1-3个J取代的,其中所述3-8元杂环可以包含选自O、NR7、S、S(O) 和S(O)2的1-3个另外的杂原子,其中所述3-8元杂环可与取代的或未 取代的环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基环或其任意组合相稠合; R1、R1a、R2和R2a独立地为H或烷基、烯基、芳基、芳基烷基、 芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、 杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基, 其中任何碳原子都可以以J进行取代; R3、R4和R5独立地为H或烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯 基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、 杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基,其中任 何碳原子都可以以J进行取代;或者R4和R5和与它们连接的氮原子共 同形成3-8元杂环,该环可以是未取代的或是以1-3个J取代的,其中 所述3-8元杂环可以包含选自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的1-3个另外 的杂原子,其中所述3-8元杂环可与环烷基、环烯基、芳基、杂环基或 杂芳基环或其任意组合相稠合; D是CH2、CH或N; 当D是CH2时,则W、V、K和T不存在; 当D是CH时,则W是C(R6)2、O、S或NR7,而V、K和T定 义如下; 当D是N时,则W、V和K是键,所述键共同形成单键,T定义 如下,从而使T直接键合至D; 其中R6在各种情况下独立地为H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、 芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、 杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基, 其中任何碳原子都可以以J进行取代;或者其中两个R6基团和与它们 连接的碳原子共同形成3-8元环烷基,该环烷基可以是未取代的或是被 1-3个J取代的,其中所述3-8元环烷基可以包含选自O、NR7、S、S(O) 和S(O)2的1-3个杂原子,其中所述3-8元环烷基可与环烷基、环烯基、 芳基、杂环基或杂芳基环或其任意组合相稠合; R7在各种情况下独立地为H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基 烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、杂环 基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基,其 中任何碳原子都可以以J进行取代,或为芳烷酰基、杂芳烷酰基、 C(O)R8、SO2R8或羧酰胺基,其中任何芳烷酰基或杂芳烷酰基以0-3个 J基团进行取代; R8是烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷 基、环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基 烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基,其中任何碳原子都可以以J 进行取代; m是1、2、3或4; n是0、1、2、3或4; p是1、2、3或4; M是O、S、S(O)、S(O)2、C(R6)2或N(R7); J是卤素、R′、OR′、CN、CF3、OCF3、O、S、C(O)、S(O)、亚 甲二氧基、亚乙二氧基、(CH2)0-2N(R′)2、(CH2)0-2SR′、(CH2)0-2S(O)R′、 (CH2)0-2S(O)2R′、(CH2)0-2S(O)2N(R′)2、(CH2)0-2SO3R′、(CH2)0-2C(O)R′、 (CH2)0-2C(O)C(O)R′、(CH2)0-2C(O)CH2C(O)R′、(CH2)0-2C(S)R′、 (CH2)0-2C(O)OR′、(CH2)0-2OC(O)R′、(CH2)0-2C(O)N(R′)2、 (CH2)0-2OC(O)N(R′)2、(CH2)0-2C(S)N(R′)2、(CH2)0-2NH-C(O)R′、 (CH2)0-2N(R′)N(R′)C(O)R′、(CH2)0-2N(R′)N(R′)C(O)OR′、 (CH2)0-2N(R′)N(R′)CON(R′)2、(CH2)0-2N(R′)SO2R′、 (CH2)0-2N(R′)SO2N(R′)2、(CH2)0-2N(R′)C(O)OR′、(CH2)0-2N(R′)C(O)R′、 (CH2)0-2N(R′)C(S)R′、(CH2)0-2N(R′)C(O)N(R′)2、 (CH2)0-2N(R′)C(S)N(R′)2、(CH2)0-2N(COR′)COR′、(CH2)0-2N(OR′)R′、 (CH2)0-2C(=NH)N(R′)2、(CH2)0-2C(O)N(OR′)R′或(CH2)0-2C(=NOR′)R′; 其中, 每个R′在各种情况下独立地为氢、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、 (C2-C12)炔基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、[(C3-C10)环烷基或(C3-C10) 环烯基]-[(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基或(C2-C12)炔基]、(C6-C10)芳基、 (C6-C10)芳基-[(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基或(C2-C12)炔基]、(C3-C10)杂环 基、(C3-C10)杂环基-[(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基或(C2-C12)炔基]、(C5-C10) 杂芳基或(C5-C10)杂芳基-[(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基或(C2-C12)炔基], 其中R′以独立地选自J的0-3个取代基进行取代; 或者,当两个R′与氮原子或两个相邻氮原子连接时,所述两个R′ 基团可以和与它们连接的所述一个或两个氮原子共同形成3到8元的单 环杂环或者8到20元的双环或三环杂环体系,其中任何环或环体系还 可以包含选自N、NR7、O、S、S(O)和S(O)2的1-3个另外的杂原子, 其中每个环以独立地选自J的0-3个取代基进行取代。 其中,在任何双环或三环环体系中,每个环是线性稠合的、桥连的 或螺环的,其中每个环是芳香的或非芳香的,其中每个环可以与(C6-C10) 芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合; L是O、S、C2、C2H2或C2H4; V是键、C(R10)2、C(O)、S(O)或S(O)2; K是键、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR7)或N(R7); 如果V和K都是键,它们共同形成单键; R10在各种情况下独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、 芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基;或者两个R10 基团和与它们连接的碳原子共同形成3-8元的环烷基,该环烷基可以是 未取代的或以1-3个J取代的,其中所述3-8元的环烷基可以包含选自 O、NR7、S、S(O)和S(O)2的1-3个杂原子,其中所述3-8元的环烷基 可以与环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基环或者其任意组合相稠 合; T是R11、烷基-R11、烯基-R11、炔基-R11、OR11、N(R11)2、C(O)R11 或C(=NO烷基)R11; R11各种情况下独立地为氢、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、氨 基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷 基或烯基]、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基 或杂芳基烯基,其中除氢之外的任何R11以0-3个J基团取代,或者一 个R11和另一个R11和与它们连接的氮原子共同形成以0-3个J基团取 代的单环或双环体系,所述环体系可包含选自O、NR7、S、S(O)和S(O)2 的1-3个另外的杂原子;并且 当W是C(R6)2、键或不存在时; X是键、O、S、CH(R6)或N(R7); Y是键、CH(R6)、C(O)、C(O)C(O)、S(O)、S(O)2或S(O)(NR7); 其前提为如果X和Y都是键,则它们共同形成单键; Z是: a)氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、 杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、OR9或N(R9)2,其中任何碳原子是 未取代的或者以J进行取代,而其中R9在各种情况下独立地为氢、烷 基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯 基]、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基或杂芳基烷基,或者 两个R9基团可以和与它们连接的氮原子共同形成5-11元的单环或双环 杂环体系,所述杂环体系以0-3个J基团进行取代,并且还包含选自O、 NR7、S、S(O)和S(O)2的0-3个另外的杂原子; 或者 b)取代的芳基或杂芳基基团;其中任何芳基或杂芳基以1-3个J 基团进行取代; c)下式的基团: R12、R13、R14、R15、R18和R19独立地为氢、氟或者取代或未取代 的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳 基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳 基烷基或杂芳基烯基基团;或者R12和R13或者R14和R15或者R18和 R19和与它们连接的碳原子共同形成C3-6环烷基基团; R16和R17独立地为氢、氟或者取代的或未取代的烷基、环烷基、 环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、 杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基 基团;或者R16和R17和与它们连接的原子共同形成稠合的取代的或未 取代的芳基或杂芳基基团; g是0至1;且 h是0至2; 或者 d)下式的基团: 其中 g是0至2;且 h是0至2; R12、R13、R14和R15在各种情况下独立地为氢、氟或者取代或未 取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、芳基、 芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂 芳基烷基或杂芳基烯基基团;或者R12和R13或者R14和R15和与它们连 接的碳原子共同形成C3-6环烷基基团; R20、R21、R22、R23独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、 OR24、(CH2)qOR24、O(CH2)qOR24、NR25R26、(CH2)qNR25R26、 O(CH2)qNR25R26、SR24、(CH2)qSR24、O(CH2)qSR24、C(O)R24、 (CH2)qC(O)R24、O(CH2)qC(O)R24、C(O)OR24、(CH2)qC(O)OR24、 O(CH2)qC(O)OR24、NR27C(O)R24、(CH2)qNR27C(O)R24、 O(CH2)qNR27C(O)R24、C(O)NR25R26、(CH2)qC(O)NR25R26、 O(CH2)qC(O)NR25R26、NR27C(O)NR25R26、(CH2)qNR27C(O)NR25R26、 O(CH2)qNR27C(O)NR25R26、OC(O)NR25R26、(CH2)qOC(O)NR25R26、 O(CH2)qOC(O)NR25R26、NR27C(O)OR24、(CH2)qNR27C(O)OR24、 O(CH2)qNR27C(O)OR24、NR27SO2R24、(CH2)qNR27SO2R24、 O(CH2)qNR27SO2R24、SO2NR25R26、(CH2)qSO2NR25R26或 O(CH2)qSO2NR25R26或者取代或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷 基或环烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂 环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基基团, q是1、2、3、4、5或6;而 每个R24、R25、R26和R27独立地为氢或者取代的或未取代的烷基、 环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、 芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或 杂芳基烯基基团;或者R25和R26和与它们连接的氮原子共同形成3-7 元杂环,所述杂环以0-3个J基团进行取代,并且还包含选自O、NR7、 S、S(O)和S(O)2的0-3个另外的杂原子; 或者 e)下式的基团 其中 g是0至2;且 h是0至2; R12、R13、R14、R15、R21、R22和R23如(d)中定义; 或者 f)下式的基团 其中 g是0至2;且 h是0至2; R12、R13、R14、R15、R20、R22和R23如(d)中定义;并且 其中波浪线指示结合位点; 并且, 当W是NR7、O或S时: X是O、CH2或NR7; Y是C(R6)2或不存在; Z是取代的烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环 烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、 烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基 或杂芳基烷基;其中任何烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环 烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环 基烯基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基氨基、芳基氨基、 杂芳基或杂芳基烷基以1-3个J基团进行取代,其前提为如果K和V 都是键,则共同形成单键,从而使T直接键合至W,T不是C(O)R11; 或者 X是O; Y是C(O); Z是 aa)下式的基团 其中 g是0至2;且 h是0至2; R12、R13、R14和R15在各种情况下独立地为氢、氟或者取代或未 取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、芳基、 芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂 芳基烷基、或杂芳基烯基基团;或者R12和R13或者R14和R15和与它们 连接的碳原子共同形成C3-6环烷基基团; R20、R21、R22、R23独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、 OR24、(CH2)qOR24、O(CH2)qOR24、NR25R26、(CH2)qNR25R26、 O(CH2)qNR25R26、SR24、(CH2)qSR24、O(CH2)qSR24、C(O)R24、 (CH2)qC(O)R24、O(CH2)qC(O)R24、C(O)OR24、(CH2)qC(O)OR24、 O(CH2)qC(O)OR24、NR27C(O)R24、(CH2)qNR27C(O)R24、 O(CH2)qNR27C(O)R24、C(O)NR25R26、(CH2)qC(O)NR25R26、 O(CH2)qC(O)NR25R26、NR27C(O)NR25R26、(CH2)qNR27C(O)NR25R26、 O(CH2)qNR27C(O)NR25R26、OC(O)NR25R26、(CH2)qOC(O)NR25R26、 O(CH2)qOC(O)NR25R26、NR27C(O)OR24、(CH2)qNR27C(O)OR24、 O(CH2)qNR27C(O)OR24、NR27SO2R24、(CH2)qNR27SO2R24、 O(CH2)qNR27SO2R24、SO2NR25R26、(CH2)qSO2NR25R26或 O(CH2)qSO2NR25R26或者取代或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷 基或环烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂 环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基基团, q是1、2、3、4、5或6;而 每个R24、R25、R26和R27独立地为氢或者取代或未取代的烷基、 环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、 芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或 杂芳基烯基基团;或者R25和R26和与它们连接的氮原子共同形成3-7 元杂环,该杂环以0-3个J基团进行取代,并且还包含选自O、NR7、S、 S(O)和S(O)2的0-3个另外的杂原子; 或者 bb)下式的基团 其中 g是0至2;且 h是0至2; R12、R13、R14、R15、R20、R22和R23如(aa)中定义; 或者 cc)下式的基团 其中 g是0至2;且 h是0至2; R12、R13、R14、R15、R20、R22和R23如(c)中定义; 其中波浪线指示连接位点。
公开号  101668538
公开日  2010-03-10
专利代理机构  北京集佳知识产权代理有限公司
代理人  顾晋伟 王春伟
颁证日  
优先权  2007.1.8 US 60/883,946
国际申请  2008-01-04 PCT/US2008/050208
国际公布  2008-07-17 WO2008/086161 英
进入国家日期  2009.09.08